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Guía para el uso de antifúngicos en infecciones sistémicas en pediatría

De Infecto Wiki

Autora: Dra. Constanza Fernández. M

Revisores: Dr. Francisco Alcalde A, Dra. Valentina Gutiérrez M.

Epidemiología

Las infecciones fúngicas sistémicas en pediatría han ido en aumento en los últimos años, especialmente en pacientes inmunocomprometidos debido a condiciones como la leucemia, trasplante de órganos y el VIH. Los agentes etiológicos más comunes incluyen Candida spp, Aspergillus spp., y agentes de la familia de los mucorales/Zygomycetes.[1]

En las infecciones fúngicas nosocomiales interactúan el hospedero susceptible, sus factores de riesgo y los agentes infecciosos, con sus reservorios y vías de transmisión. Las infecciones nosocomiales se clasifican en localizadas y sistémicas, las cuáles además pueden ser invasoras.[2]

Un estudio multicéntrico de la red PINDA del año 2023 en pacientes oncológicos describió una frecuencia de infecciones fúngicas invasoras (IFI) global probada y probable de 5.4%. En la última década se han reportado frecuencias entre 3% y 6%, lo que varía dependiendo de los factores de riesgo y del criterio utilizado para el diagnóstico de IFI.[3]

En los últimos años, se ha reportado una disminución de Candida spp, concomitante con aumento de Aspergillus spp y otros hongos filamentosos. Si se consideran solo las IFI probadas, el primer agente sigue siendo Candida spp. Dentro de las especies de Candida spp, en un estudio chileno reciente se menciona que las más frecuentes son C. albicans y C. parapsilosis.[3]

El uso de antifúngicos en pediatría es crucial para el tratamiento de una variedad de infecciones fúngicas, que pueden ir desde infecciones cutáneas superficiales hasta infecciones sistémicas potencialmente mortales. El éxito del tratamiento depende de varios factores: el diagnóstico precoz, la identificación del agente, opción terapéutica rápida, certera y recuperación de la enfermedad de base del paciente.[1][2]

Es importante conocer los factores predisponentes que las infecciones fúngicas:

  • Hospitalización en unidades críticas.
  • Uso de antibióticos de amplio espectro.
  • Uso de catéteres centrales.
  • Nutrición parenteral.
  • Neutropenia prolongada.
  • Uso de corticoides
  • En niños sometidos a trasplante de órgano sólido o progenitores hematopoyéticos el antecedente de infección o colonización por Candida spp es un factor predisponente.
  • Prematuros y recién nacidos pequeños para la edad gestacional (PEG).

El éxito del tratamiento requiere que la elección del antifúngico y su dosificación sea la adecuada para lograr concentraciones terapéuticas en el sitio de la infección. Para los antifúngicos existe gran variabilidad con respecto a la farmacocinética, ventana terapéutica estrecha y limitada biodisponibilidad oral.[4]

En el estudio PINDA 2023 se describe una mortalidad atribuible a infección fúngica invasora, de un 11%, siendo mayor en aquellos niños con infección por hongos filamentosos (16%) versus levaduras (4%) sin diferencia significativa entre ambos grupos (p= 0,22).[3]

Hongos de Mayor Importancia Clínica

Aspergillus spp.

Hongo filamentoso muy común en el ambiente. El más común en Aspergillus fumigatus (> 75%), otras especies también pueden causar infección en el ser humano (A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger). Se puede manifestar de 5 formas clínicas principales: aspergilosis invasora, aspergiloma, aspergilosis alérgica broncopulmonar, sinusitis alérgica y aspergilosis pulmonar crónica. La colonización del tracto respiratorio superior es común. Las manifestaciones clínicas dependen principalmente del estado inmune del huésped.[5]

Cándida spp.

Levaduras que se reproducen por gemación. Candida albicans es causante de la mayoría de las infecciones, pero en algunas regiones y grupo de pacientes específicos Candida no albicans dan cuenta de más de la mitad de las infecciones invasoras. Otras especies incluyen C. tropicalis, C. parapsilosis, C. glabrata, C. krusei, C. guilliermondii, C. lusitaniae, C. dubliniensis. Pueden causar enfermedades graves, especialmente en pacientes inmunocomprometidos. Son manifestaciones clínicas frecuentes la infección mucocutánea (candidiasis orofaríngea, vaginal, intertrigo, paroniquia). La disfunción de los linfocitos T y otras alteraciones inmunológicas y enfermedades endocrinas pueden causar candidiasis mucocutánea crónica. La candidiasis esofágica y laríngea se presenta en pacientes inmunocomprometidos. La candidiasis diseminada se presenta principalmente en neonatos prematuros extremos y pacientes inmunocomprometidos, pudiendo comprometer cualquier órgano, con alta mortalidad. Se puede presentar en peritonitis de pacientes usuarios de peritoneo diálisis, especialmente en aquellos que reciben antibióticos de amplio espectro por tiempo prolongado. Puede presentarse candiduria en pacientes usuarios de sondas urinarias, infección renal focal o enfermedad diseminada.[5]

Mucorales

Hongos que se caracterizan por presentar hifas hialinas anchas y escasamente tabicadas. Las infecciones por hongos del orden Mucorales, como Rhizopus, Mucor y Rhizomucor, han aumentado su incidencia, siendo la tercera causa de infección invasora, luego de candidiasis y aspergilosis. Se caracteriza por la rápida invasión de vasos sanguíneos y de otros órganos o estructuras adyacentes. Dentro de las manifestaciones clínicas se encuentran las infecciones orbito rinocerebral, pulmonar, cutánea, digestiva o diseminada y se presenta en pacientes con enfermedades como diabetes o insuficiencia renal o factores de riesgo como inmunosupresión. Se asocian a una elevada mortalidad, superior al 40% y su manejo se basa en el manejo precoz con antifúngicos y desbridamiento quirúrgico amplio.[6]

Otros hongos

Otros hongos pueden causar infecciones en lactantes y niños con inmunosupresión. Dentro de los hongos filamentosos fusariosis, scedosporiosis, y del grupo de las levaduras Trichosporon, Rhodotorula. Estas infecciones pueden ser adquiridas por inhalación vía respiratoria o por inoculación directa luego de disrupción traumática de la barrera cutánea. En el caso de Fusarium spp. Sus manifestaciones clínicas comunes son infiltrados pulmonares, lesiones cutáneas (ectima), sinusitis, infección diseminada. Trichosporon spp. Puede causar infección del tracto sanguíneo (asociado a uso de catéter central), infecciones superficiales de piel, endocarditis, peritonitis, neumonitis, infección diseminada.[5]

Familias de antifúngicos

Azoles

Fluconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, isavuconazol.

Mecanismo de acción

Interfieren con la enzima 14 alfa esterol- demetilasa, que es necesaria para la síntesis de ergosterol. La integridad de la membrana se altera por acumulación de los precursores de esterol y la reducción del ergosterol.[7]

Espectro de acción

Fluconazol, el primer triazol desarrollado, tiene actividad sobre la mayoría de las levaduras, se usa extensamente en neonatos para la prevención y tratamiento de candidiasis invasora. Los triazoles nuevos como itraconazol, posaconazol y voriconazol, tienen actividad sobre hongos filamentosos invasores, como Aspergillus spp, aunque se ha reportado resistencia. El triazol de segunda generación, isavuconazol fue desarrollado para el tratamiento de cepas resistentes.[4]

Resistencia

Durante la última década la resistencia de C. glabrata para Fluconazol ha aumentado de un 9% a un 14%. La resistencia cruzada entre azoles es frecuente, por lo que los resistentes a Fluconazol también pueden exhibir resistencia a Voriconazol. A. fumigatus resistente a Voriconazol también ha aumentado, particularmente en Europa, reportándose hasta el 20%.[8]

Aprobaciones FDA

Voriconazol está autorizado por la FDA para ser utilizado desde los 2 años de edad para tratamiento de primera línea en Aspergilosis invasora, candidemia en pacientes no neutropénicos e infecciones refractarias por Fusarium.

Posaconazol está aprobado por la FDA para ser utilizado en pacientes > 12 años. Su uso oral está aprobado para candidiasis orofaríngea.

Isavuconazol está aprobado por la FDA para ser utilizado en paciente > 1 año.

Antifúngico Efectos adversos Observaciones
Fluconazol Hepatotoxicidad, prolongación del QTc, cefalea, síntomas gastrointestinales, rash, anafilaxia, Síndrome de Stevens-Johnson. Disminuir dosis al 50% con ClCr<50mL/min
Voriconazol Hepatotoxicidad, prolongación QTc, encefalopatía, alucinaciones, cambios en la visión, fototoxicidad. Monitoreo de nivel valle a los 2-5 días🡪 Profilaxis >0.5mg/L, tratamiento >1-2 mg/L, toxicidad 5-5.5mg/L.

En hepatotoxicidad considerar reducción de la dosis a un 50%

Itraconazol Hepatotoxicidad, acortamiento QTc, inotropo negativo (evitar su uso en falla cardiaca), trombocitopenia, leucopenia Monitoreo de nivel valle a los 5-7 días de dosis de carga o 10-14 días sin dosis de carga🡪 profilaxis >0.5mg/L, tratamiento >1 mg/L, toxicidad 3-4 mg/L.

Tomar con líquidos y alimentos ácidos (ej: bebidas cola)

Posaconazol Hepatotoxicidad, prolongación QTc, cefalea, diarrea, náuseas, vómitos, fiebre, hipokalemia, anemia, neutropenia, trombocitopenia, fatiga, se debe evitar en pacientes con falla renal moderada a severa (ClCr<50mL/min). Monitoreo de nivel valle a los 5 días con dosis de carga a los 7 días sin dosis de carga🡪 profilaxis> 0.5-0.7 mg/L, tratamiento >1-1.5mg/L, toxicidad >3-3.75mg/L

Dar con alimentos altos en grasa para mejorar su absorción, las bebidas ácidas carbonatadas también mejoran su absorción.


Niveles disponibles en UC Christus

Isavuconazol Hepatotoxicidad, cefalea, hipokalemia, dolor abdominal, náuseas, diarrea, conjuntivitis, enfermedad tipo Flu, tos.

Cardiovascular: fibrilación auricular (<5%), bradicardia (<5%), dolor torácico (9%), cambios electrocardiográficos (acortamiento QT) (<5%), hipotensión (8%), palpitaciones (<5%),

En situaciones especiales se recomienda medición de niveles valle (paciente crítico, paciente que reciben cápsulas abiertas por vía enteral, pesos extremos, infección resistente/refractaria)🡪 tratamiento >1.2mg/<l, toxicidad >4.6-5.1mg/L.

Administración EV🡪 diluir en 250 ml de dextrosa 5%, infundir en 1 hr.

Biodisponibilidad oral 98%, no se ve afectada por alimentos.

En Chile no está disponible la medición de niveles.

Equinocandinas

Caspofungina, micafungina, anidulafungina, aprobadas por la FDA

Mecanismo de acción

Inhibidor no reversible de la síntesis de glucano, necesario para la integridad de la pared fúngica, tienen efecto fungicida para Candida spp, y efecto fungistático sobre Aspergillus spp.[9]

Espectro de acción

Las equinocandinas son activas principalmente contra Candida spp, incluyendo especies resistentes a los azoles (C. krusei, C. glabrata). Para C. parapsilosis y C. guilliermondii la CIM habitualmente es más alta, pero sigue siendo un tratamiento útil clínicamente. No incluye Cryptococcus spp, Mucorales, Fusarium spp. La resistencia a Candida spp, es baja, < 3%.[8]

Resistencia

En el último tiempo la resistencia de C. glabrata ha aumentado hasta en un 15%, C. parapsilosis es menos sensible a equinocandinas por la estructura de su proteína target Fks1.[8][4]

Antifúngico Efectos adversos Observaciones
Caspofungina Diarrea, rash, elevación de enzimas hepáticas, hipokalemia En falla hepática moderada disminuir dosis a 35 mg/m2.
Anidulafungina Fiebre, cefalea, náuseas, vómitos, diarrea, leucopenia, hipokalemia, hepatitis, hipersensibilidad, flebitis
Micafungina Fiebre, cefalea, náuseas, vómitos, diarrea, rash, trombocitopenia, elevación de enzimas hepáticas

Polienos

Anfotericina B deoxicolato, anfotericina B liposomal.

Mecanismo de acción

Tiene interacción hidrofóbica con la membrana de ergosterol y por lo tanto altera la función de la membrana. Los poros permiten la salida de potasio lo que finalmente lleva a muerte celular.[7][8]

Espectro de acción

La anfotericina B es un antifúngico de amplio espectro que es activo contra una variedad de hongos, incluyendo Candida spp., Aspergillus spp., Cryptococcus neoformans, Mucorales y otros hongos filamentosos. Es especialmente útil en el tratamiento de infecciones fúngicas invasoras graves, pero puede asociarse con efectos secundarios significativos.[4]

Resistencia

C. lusitaniae presenta CIM más altas para Anfotericina B, así también Fusarium spp y Scedosporium. A. terreus generalmente es resistente. La resistencia a Anfotericina B es extremadamente rara.[8]

Amfotericina B deoxicolato: de elección para el tratamiento en neonatos con candidiasis sistémica por su mejor llegada a SNC, tracto urinario, globo ocular.

Las formulaciones liposomales, son de elección en pacientes no neonatos.

Antifúngico Efectos adversos Observaciones
Anfotericina B deoxicolato Fiebre, calosfríos, síntomas gastrointestinales, cefalea, hipotensión, falla renal, hipokalemia, anemia, arritmias cardíacas, neurotoxicidad, anafilaxia. No requiere ajuste de dosis en caso de falla renal.

Debe ser preparada en dextrosa 5% a 0.1mg/ml para evitar precipitación

Anfotericina B liposomal Fiebre, calofríos, menos nefrotoxicidad que con Anfotericina B deoxicolato. No requiere ajuste renal.

Se debe infundir en un período de 120 minutos.

Antifúngico

Espectro

Dosis

Penetración tisular

Anfotericina B deoxicolato

Aspergillus sp (excepto A. terreus)

Candida: albicans, dubliniensis, krusei, tropicalis, parapsilosis (no Candida lusitaniae)

Cryptococcus neoformans

Mucorales (Absidia, Rhizomucor, Rhizopus)

Blastomyces dermatitidis

Coccidiodes inmitis/posadasii

Paracoccidiodes spp.

Histoplasma capsulatum

Sporothrix schenckii

Niños

0.3-1 mg/kg/d cada 24 hrs, administrar en 2-4 hrs EV

Neonatos

0.5-1.5mg/kg/d cada 24 hrs EV

+++:

Hígado, páncreas, riñón, tejido óseo, bazo.

Anfotericina liposomal

Niños

3-5mg/kg/d, cada 24 hrs, administrar en 1-2 hrs EV

Neonatos

1-5 mg/kg/d, cada 24 hrs EV.

+++:

Piel, hígado, bazo.

++:

Riñón, tejido óseo, pulmón

Anidulafungina

Candida: albicans, dubliniensis, glabrata, tropicalis, krusei.

Aspergillus sp.


Niños

1.5-3 mg/kg/d dosis de carga, luego 0.75-1.5mg/kg/d, cada 24 hrs EV

Neonatos

1.5mg/kg/d cada 24 hrs EV.

Adulto

Candidemia: dosis de carga 200 mg/d EV, luego 100mg/d EV.

Candidiasis esofágica: dosis de carga 100mg/d EV, luego 50mg/d EV.

+++:

LCR, pulmón, bazo

++:

Piel, tejido cardiaco, hígado, riñón, tejido óseo.

Caspofungina

Niños

70 mg/m2 dosis de carga, luego 50 mg/m2/d cada 24 hrs (dosis máxima 70 mg/d)

Neonatos

25 mg/m2/d

+++:

Hígado, riñón, alvéolos pulmonares.

++:

Humor vítreo, córnea, tejido cardíaco, bazo.

Micafungina

Niños

>40kg: 100-200mg/kg/d cada 24 hrs EV

<40kg: 2-3mg/kg/d cada 24 hrs EV

Neonatos:

4-10mg/kg/d cada 24 hrs EV

+++:

Hígado, tejido óseo, LCR, pulmón.

Fluconazol

Candida: albicans, dubliniensis, parapsilosis, tropicalis, guilliermondii.

Cryptococcus neoformans.

Coccidioides inmitis


Niños

6-12 mg/kg/d cada 24 hrs (dosis adulto 100-200 mg/d)EV, VO

Neonatos:

0-14d: 12 mg/kg cada 72 hrs.

15-27d: 12 mg/kg cada 48 hrs.

*Se puede considerar una dosis de carga de 25 mg/kg EV, VO

+++:

Piel, bazo.

++:

Ojo, uñas, vagina, corazón, hígado, páncreas, riñón, hueso, fluido sinovial, cerebro, LCR, pulmón, músculo.

Itraconazol

Candida: albicans, dubliniensis, tropicalis, parapsilosis, guilliermondii.

Blastomyces dermatitidis

Histoplasma capsulatum.

Niños

5-10mg/kg/d cada 12 hrs (dosis máxima 600 mg), VO

Neonatos (datos limitados)

10mg/kg/d cada 12 hrs

+++:

Piel, vagina, tejido cardíaco, páncreas.

++:

Uñas, hígado, riñón, hueso, fluido sinovial, cerebro (no LCR), pulmón, bazo, músculo.

Voriconazol

Candida: albicans, dubliniensis, tropicalis, parapsilosis, guilliermondii.

Cryptococcus neoformans

Aspergillus spp.

Scedosporium apiospermum.

Dermatiaceous (Alternaria, Bipolaris, Curvularia, Exophiala)

Niños

<50 kg EV: 9 mg/kg cada 12 hrs por 2 dosis, luego 4-8 mg/kg cada 12 hrs,

>50 kg EV: 6 mg/kg cada 12 hrs por 2 dosis, luego 4 mg/kg cada 12 hrs

<50 kg VO: 9 mg/kg (máximo 400 mg) cada 12 hrs.

>50kg VO: 400mg cada 12 hrs por 2 dosis, luego 200 mg cada 12 hrs

Neonatos:

Datos limitados

+++:

Hígado, tejido óseo.

++:

Humor acuoso, piel, riñón, cerebro, LCR, pulmón, bazo.

Posaconazol

Candida: albicans, dubliniensis, tropicalis, parapsilosis.

Cryptococcus neoformans.

Aspergillus: fumigatus, flavus, terreus.

Scedosporium apiospernum.

Mucorales (Absidia/Lichtheimia, Mucor, Rhizopus)

Dermatiaceous (Alternaria, Bipolaris, Curvularia, Exophialia)

Niños > 12 años

400mg cada 12 hrs VO

+++:

Alveolos.

++:

Piel, uñas, riñón, cerebro, LCR.

Isavuconazol

Aspergillus spp.

Mucorales (variable)

Candida spp.

Cryptococcus spp

Trichosporon spp

Sulfato de isavuconazonium 186mg = 100mg Isavuconazol)

EV

1-<3 años, <18 kg: 8 mg/kg cada 8 hrs, por 6 dosis, luego, cada 24 hrs.

3-<18 años, <37 kg: 5mg/kg cada 8 hrs por 6 dosis, luego cada 24 hrs

3-<18años, >37 kg: 200 mg cada 8 hrs por 6 dosis, luego cada 24 hrs


VO→ cápsulas de 40mg de isavuconazol (6 a <18 años)

6-<18 años, 16-<18 kg: 2 cápsulas cada 8 hrs por 6 dosis, luego 2 cápsulas cada 24 hrs

18-25 kg: 3 cápsulas cada 8 hrs por 6 dosis, luego 3 cápsulas cada 24 hrs.

25-<32 kg: 4 cápsulas cada 8 hrs, luego 4 cápsulas cada 24 hrs

>32kg: 5 cápsulas cada 8 hrs por 6 veces, luego 5 cápsulas cada 24 hrs

+++: en todos los tejidos, especialmente cerebro.

Referencias

  1. 1,0 1,1 WHO fungal priority pathogens list to guide research, development and public health action. Geneva: Horld Health Organization; 2022.
  2. 2,0 2,1 Silva V. Epidemiología de las infecciones fúngicas nosocomiales. Curso de Actualización en Micología Médica, Infecciones Fúngicas Invasoras y Nosocomiales, organizado por el Instituto de Ciencias Biomédicas (ICBM) de la Universidad de Chile entre los días 29 de noviembre al 1 de diciembre de 2004. 10.5867/medwave.2005.03.3556
  3. 3,0 3,1 3,2 Gutiérrez Valentina, Contardo Verónica, Maza Verónica de la, Claverie Ximena, Salgado Carmen, Zubieta Marcela et al . Infecciones fúngicas invasoras en niños con cáncer y portadores de aplasia medular severa en nueve hospitales de la red PINDA, Chile. 2016-2020. Rev. chil. infectol.  [Internet]. 2023  Ago [citado  2024  Oct  09] ;  40( 4 ): 360-369. http://dx.doi.org/10.4067/s0716-10182023000400360.
  4. 4,0 4,1 4,2 4,3 Downes, K.J., Fisher, B.T. & Zane, N.R. Administration and Dosing of Systemic Antifungal Agents in Pediatric Patients. Pediatr Drugs 22, 165–188 (2020). https://doi.org/10.1007/s40272-020-00379-2.
  5. 5,0 5,1 5,2 American Academy of Pediatrics. RECOMMENDED DOSES OF PARENTERAL AND ORAL ANTIFUNGAL DRUG. In: Kimberlin DW, Barnett ED, Lynfield R, Sawyer MH, eds. Red Book: 2021 Report of the Committee on Infectious Diseases. Itasca, IL: American Academy of Pediatrics: 2021[905-921]
  6. Martín Gómez, M. T., & Salavert Lletí, M. (2021). Mucormicosis: perspectiva de manejo actual y de futuro. Revista Iberoamericana de Micología, 38(2), 91–100. doi:10.1016/j.riam.2021.04.
  7. 7,0 7,1 Puia-Dumitrescu M, Smith PB. Antifungal Drugs in Newborns and Children. Pediatr Clin North Am. 2017 Dec;64(6):1389-1402. doi: 10.1016/j.pcl.2017.08.013. Epub 2017 Oct 4. PMID: 29173792.
  8. 8,0 8,1 8,2 8,3 8,4 Nett JE, Andes DR. Antifungal Agents: Spectrum of Activity, Pharmacology, and Clinical Indications. Infect Dis Clin North Am. 2016 Mar;30(1):51-83. doi: 10.1016/j.idc.2015.10.012. Epub 2015 Dec 29. PMID: 26739608.
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