Guía para el uso de antifúngicos en infecciones sistémicas en pediatría
Autora: Dra. Constanza Fernández. M
Revisores: Dr. Francisco Alcalde A, Dra. Valentina Gutiérrez M.
Epidemiología
Las infecciones fúngicas sistémicas en pediatría han ido en aumento en los últimos años, especialmente en pacientes inmunocomprometidos debido a condiciones como la leucemia, trasplante de órganos y el VIH. Los agentes etiológicos más comunes incluyen Candida spp, Aspergillus spp., y agentes de la familia de los mucorales/Zygomycetes.[1]
En las infecciones fúngicas nosocomiales interactúan el hospedero susceptible, sus factores de riesgo y los agentes infecciosos, con sus reservorios y vías de transmisión. Las infecciones nosocomiales se clasifican en localizadas y sistémicas, las cuáles además pueden ser invasoras.[2]
Un estudio multicéntrico de la red PINDA del año 2023 en pacientes oncológicos describió una frecuencia de infecciones fúngicas invasoras (IFI) global probada y probable de 5.4%. En la última década se han reportado frecuencias entre 3% y 6%, lo que varía dependiendo de los factores de riesgo y del criterio utilizado para el diagnóstico de IFI.[3]
En los últimos años, se ha reportado una disminución de Candida spp, concomitante con aumento de Aspergillus spp y otros hongos filamentosos. Si se consideran solo las IFI probadas, el primer agente sigue siendo Candida spp. Dentro de las especies de Candida spp, en un estudio chileno reciente se menciona que las más frecuentes son C. albicans y C. parapsilosis.[3]
El uso de antifúngicos en pediatría es crucial para el tratamiento de una variedad de infecciones fúngicas, que pueden ir desde infecciones cutáneas superficiales hasta infecciones sistémicas potencialmente mortales. El éxito del tratamiento depende de varios factores: el diagnóstico precoz, la identificación del agente, opción terapéutica rápida, certera y recuperación de la enfermedad de base del paciente.[1][2]
Es importante conocer los factores predisponentes que las infecciones fúngicas:
- Hospitalización en unidades críticas.
- Uso de antibióticos de amplio espectro.
- Uso de catéteres centrales.
- Nutrición parenteral.
- Neutropenia prolongada.
- Uso de corticoides
- En niños sometidos a trasplante de órgano sólido o progenitores hematopoyéticos el antecedente de infección o colonización por Candida spp es un factor predisponente.
- Prematuros y recién nacidos pequeños para la edad gestacional (PEG).
El éxito del tratamiento requiere que la elección del antifúngico y su dosificación sea la adecuada para lograr concentraciones terapéuticas en el sitio de la infección. Para los antifúngicos existe gran variabilidad con respecto a la farmacocinética, ventana terapéutica estrecha y limitada biodisponibilidad oral.[4]
En el estudio PINDA 2023 se describe una mortalidad atribuible a infección fúngica invasora, de un 11%, siendo mayor en aquellos niños con infección por hongos filamentosos (16%) versus levaduras (4%) sin diferencia significativa entre ambos grupos (p= 0,22).[3]
Hongos de Mayor Importancia Clínica
Aspergillus spp.
Hongo filamentoso muy común en el ambiente. El más común en Aspergillus fumigatus (> 75%), otras especies también pueden causar infección en el ser humano (A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger). Se puede manifestar de 5 formas clínicas principales: aspergilosis invasora, aspergiloma, aspergilosis alérgica broncopulmonar, sinusitis alérgica y aspergilosis pulmonar crónica. La colonización del tracto respiratorio superior es común. Las manifestaciones clínicas dependen principalmente del estado inmune del huésped.[5]
Cándida spp.
Levaduras que se reproducen por gemación. Candida albicans es causante de la mayoría de las infecciones, pero en algunas regiones y grupo de pacientes específicos Candida no albicans dan cuenta de más de la mitad de las infecciones invasoras. Otras especies incluyen C. tropicalis, C. parapsilosis, C. glabrata, C. krusei, C. guilliermondii, C. lusitaniae, C. dubliniensis. Pueden causar enfermedades graves, especialmente en pacientes inmunocomprometidos. Son manifestaciones clínicas frecuentes la infección mucocutánea (candidiasis orofaríngea, vaginal, intertrigo, paroniquia). La disfunción de los linfocitos T y otras alteraciones inmunológicas y enfermedades endocrinas pueden causar candidiasis mucocutánea crónica. La candidiasis esofágica y laríngea se presenta en pacientes inmunocomprometidos. La candidiasis diseminada se presenta principalmente en neonatos prematuros extremos y pacientes inmunocomprometidos, pudiendo comprometer cualquier órgano, con alta mortalidad. Se puede presentar en peritonitis de pacientes usuarios de peritoneo diálisis, especialmente en aquellos que reciben antibióticos de amplio espectro por tiempo prolongado. Puede presentarse candiduria en pacientes usuarios de sondas urinarias, infección renal focal o enfermedad diseminada.[5]
Mucorales
Hongos que se caracterizan por presentar hifas hialinas anchas y escasamente tabicadas. Las infecciones por hongos del orden Mucorales, como Rhizopus, Mucor y Rhizomucor, han aumentado su incidencia, siendo la tercera causa de infección invasora, luego de candidiasis y aspergilosis. Se caracteriza por la rápida invasión de vasos sanguíneos y de otros órganos o estructuras adyacentes. Dentro de las manifestaciones clínicas se encuentran las infecciones orbito rinocerebral, pulmonar, cutánea, digestiva o diseminada y se presenta en pacientes con enfermedades como diabetes o insuficiencia renal o factores de riesgo como inmunosupresión. Se asocian a una elevada mortalidad, superior al 40% y su manejo se basa en el manejo precoz con antifúngicos y desbridamiento quirúrgico amplio.[6]
Otros hongos
Otros hongos pueden causar infecciones en lactantes y niños con inmunosupresión. Dentro de los hongos filamentosos fusariosis, scedosporiosis, y del grupo de las levaduras Trichosporon, Rhodotorula. Estas infecciones pueden ser adquiridas por inhalación vía respiratoria o por inoculación directa luego de disrupción traumática de la barrera cutánea. En el caso de Fusarium spp. Sus manifestaciones clínicas comunes son infiltrados pulmonares, lesiones cutáneas (ectima), sinusitis, infección diseminada. Trichosporon spp. Puede causar infección del tracto sanguíneo (asociado a uso de catéter central), infecciones superficiales de piel, endocarditis, peritonitis, neumonitis, infección diseminada.[5]
Familias de antifúngicos
Azoles
Fluconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, isavuconazol.
Mecanismo de acción
Interfieren con la enzima 14 alfa esterol- demetilasa, que es necesaria para la síntesis de ergosterol. La integridad de la membrana se altera por acumulación de los precursores de esterol y la reducción del ergosterol.[7]
Espectro de acción
Fluconazol, el primer triazol desarrollado, tiene actividad sobre la mayoría de las levaduras, se usa extensamente en neonatos para la prevención y tratamiento de candidiasis invasora. Los triazoles nuevos como itraconazol, posaconazol y voriconazol, tienen actividad sobre hongos filamentosos invasores, como Aspergillus spp, aunque se ha reportado resistencia. El triazol de segunda generación, isavuconazol fue desarrollado para el tratamiento de cepas resistentes.[4]
Resistencia
Durante la última década la resistencia de C. glabrata para Fluconazol ha aumentado de un 9% a un 14%. La resistencia cruzada entre azoles es frecuente, por lo que los resistentes a Fluconazol también pueden exhibir resistencia a Voriconazol. A. fumigatus resistente a Voriconazol también ha aumentado, particularmente en Europa, reportándose hasta el 20%.[8]
Aprobaciones FDA
Voriconazol está autorizado por la FDA para ser utilizado desde los 2 años de edad para tratamiento de primera línea en Aspergilosis invasora, candidemia en pacientes no neutropénicos e infecciones refractarias por Fusarium.
Posaconazol está aprobado por la FDA para ser utilizado en pacientes > 12 años. Su uso oral está aprobado para candidiasis orofaríngea.
Isavuconazol está aprobado por la FDA para ser utilizado en paciente > 1 año.
Antifúngico | Efectos adversos | Observaciones |
Fluconazol | Hepatotoxicidad, prolongación del QTc, cefalea, síntomas gastrointestinales, rash, anafilaxia, Síndrome de Stevens-Johnson. | Disminuir dosis al 50% con ClCr<50mL/min |
Voriconazol | Hepatotoxicidad, prolongación QTc, encefalopatía, alucinaciones, cambios en la visión, fototoxicidad. | Monitoreo de nivel valle a los 2-5 días🡪 Profilaxis >0.5mg/L, tratamiento >1-2 mg/L, toxicidad 5-5.5mg/L.
En hepatotoxicidad considerar reducción de la dosis a un 50% |
Itraconazol | Hepatotoxicidad, acortamiento QTc, inotropo negativo (evitar su uso en falla cardiaca), trombocitopenia, leucopenia | Monitoreo de nivel valle a los 5-7 días de dosis de carga o 10-14 días sin dosis de carga🡪 profilaxis >0.5mg/L, tratamiento >1 mg/L, toxicidad 3-4 mg/L.
Tomar con líquidos y alimentos ácidos (ej: bebidas cola) |
Posaconazol | Hepatotoxicidad, prolongación QTc, cefalea, diarrea, náuseas, vómitos, fiebre, hipokalemia, anemia, neutropenia, trombocitopenia, fatiga, se debe evitar en pacientes con falla renal moderada a severa (ClCr<50mL/min). | Monitoreo de nivel valle a los 5 días con dosis de carga a los 7 días sin dosis de carga🡪 profilaxis> 0.5-0.7 mg/L, tratamiento >1-1.5mg/L, toxicidad >3-3.75mg/L
Dar con alimentos altos en grasa para mejorar su absorción, las bebidas ácidas carbonatadas también mejoran su absorción.
|
Isavuconazol | Hepatotoxicidad, cefalea, hipokalemia, dolor abdominal, náuseas, diarrea, conjuntivitis, enfermedad tipo Flu, tos.
Cardiovascular: fibrilación auricular (<5%), bradicardia (<5%), dolor torácico (9%), cambios electrocardiográficos (acortamiento QT) (<5%), hipotensión (8%), palpitaciones (<5%), |
En situaciones especiales se recomienda medición de niveles valle (paciente crítico, paciente que reciben cápsulas abiertas por vía enteral, pesos extremos, infección resistente/refractaria)🡪 tratamiento >1.2mg/<l, toxicidad >4.6-5.1mg/L.
Administración EV🡪 diluir en 250 ml de dextrosa 5%, infundir en 1 hr. Biodisponibilidad oral 98%, no se ve afectada por alimentos. En Chile no está disponible la medición de niveles. |
Equinocandinas
Caspofungina, micafungina, anidulafungina, aprobadas por la FDA
Mecanismo de acción
Inhibidor no reversible de la síntesis de glucano, necesario para la integridad de la pared fúngica, tienen efecto fungicida para Candida spp, y efecto fungistático sobre Aspergillus spp.[9]
Espectro de acción
Las equinocandinas son activas principalmente contra Candida spp, incluyendo especies resistentes a los azoles (C. krusei, C. glabrata). Para C. parapsilosis y C. guilliermondii la CIM habitualmente es más alta, pero sigue siendo un tratamiento útil clínicamente. No incluye Cryptococcus spp, Mucorales, Fusarium spp. La resistencia a Candida spp, es baja, < 3%.[8]
Resistencia
En el último tiempo la resistencia de C. glabrata ha aumentado hasta en un 15%, C. parapsilosis es menos sensible a equinocandinas por la estructura de su proteína target Fks1.[8][4]
Antifúngico | Efectos adversos | Observaciones |
Caspofungina | Diarrea, rash, elevación de enzimas hepáticas, hipokalemia | En falla hepática moderada disminuir dosis a 35 mg/m2. |
Anidulafungina | Fiebre, cefalea, náuseas, vómitos, diarrea, leucopenia, hipokalemia, hepatitis, hipersensibilidad, flebitis | |
Micafungina | Fiebre, cefalea, náuseas, vómitos, diarrea, rash, trombocitopenia, elevación de enzimas hepáticas |
Polienos
Anfotericina B deoxicolato, anfotericina B liposomal.
Mecanismo de acción
Tiene interacción hidrofóbica con la membrana de ergosterol y por lo tanto altera la función de la membrana. Los poros permiten la salida de potasio lo que finalmente lleva a muerte celular.[7][8]
Espectro de acción
La anfotericina B es un antifúngico de amplio espectro que es activo contra una variedad de hongos, incluyendo Candida spp., Aspergillus spp., Cryptococcus neoformans, Mucorales y otros hongos filamentosos. Es especialmente útil en el tratamiento de infecciones fúngicas invasoras graves, pero puede asociarse con efectos secundarios significativos.[4]
Resistencia
C. lusitaniae presenta CIM más altas para Anfotericina B, así también Fusarium spp y Scedosporium. A. terreus generalmente es resistente. La resistencia a Anfotericina B es extremadamente rara.[8]
Amfotericina B deoxicolato: de elección para el tratamiento en neonatos con candidiasis sistémica por su mejor llegada a SNC, tracto urinario, globo ocular.
Las formulaciones liposomales, son de elección en pacientes no neonatos.
Antifúngico | Efectos adversos | Observaciones | ||
Anfotericina B deoxicolato | Fiebre, calosfríos, síntomas gastrointestinales, cefalea, hipotensión, falla renal, hipokalemia, anemia, arritmias cardíacas, neurotoxicidad, anafilaxia. | No requiere ajuste de dosis en caso de falla renal.
Debe ser preparada en dextrosa 5% a 0.1mg/ml para evitar precipitación | ||
Anfotericina B liposomal | Fiebre, calofríos, menos nefrotoxicidad que con Anfotericina B deoxicolato. | No requiere ajuste renal.
Se debe infundir en un período de 120 minutos. | ||
Antifúngico |
Espectro |
Dosis |
Penetración tisular | |
Anfotericina B deoxicolato |
Aspergillus sp (excepto A. terreus)Candida: albicans, dubliniensis, krusei, tropicalis, parapsilosis (no Candida lusitaniae)Cryptococcus neoformans Mucorales (Absidia, Rhizomucor, Rhizopus) Blastomyces dermatitidis Coccidiodes inmitis/posadasii Paracoccidiodes spp. Histoplasma capsulatum Sporothrix schenckii |
Niños0.3-1 mg/kg/d cada 24 hrs, administrar en 2-4 hrs EVNeonatos 0.5-1.5mg/kg/d cada 24 hrs EV |
+++:Hígado, páncreas, riñón, tejido óseo, bazo. | |
Anfotericina liposomal |
Niños3-5mg/kg/d, cada 24 hrs, administrar en 1-2 hrs EVNeonatos 1-5 mg/kg/d, cada 24 hrs EV. |
+++:Piel, hígado, bazo.++: Riñón, tejido óseo, pulmón | ||
Anidulafungina |
Candida: albicans, dubliniensis, glabrata, tropicalis, krusei.Aspergillus sp.
|
Niños1.5-3 mg/kg/d dosis de carga, luego 0.75-1.5mg/kg/d, cada 24 hrs EV Neonatos 1.5mg/kg/d cada 24 hrs EV. Adulto Candidemia: dosis de carga 200 mg/d EV, luego 100mg/d EV. Candidiasis esofágica: dosis de carga 100mg/d EV, luego 50mg/d EV. |
+++:LCR, pulmón, bazo++: Piel, tejido cardiaco, hígado, riñón, tejido óseo. | |
Caspofungina |
Niños70 mg/m2 dosis de carga, luego 50 mg/m2/d cada 24 hrs (dosis máxima 70 mg/d) Neonatos 25 mg/m2/d |
+++:Hígado, riñón, alvéolos pulmonares.++: Humor vítreo, córnea, tejido cardíaco, bazo. | ||
Micafungina |
Niños>40kg: 100-200mg/kg/d cada 24 hrs EV <40kg: 2-3mg/kg/d cada 24 hrs EV Neonatos: 4-10mg/kg/d cada 24 hrs EV |
+++:Hígado, tejido óseo, LCR, pulmón. | ||
Fluconazol |
Candida: albicans, dubliniensis, parapsilosis, tropicalis, guilliermondii.Cryptococcus neoformans. Coccidioides inmitis
|
Niños6-12 mg/kg/d cada 24 hrs (dosis adulto 100-200 mg/d)EV, VO Neonatos: 0-14d: 12 mg/kg cada 72 hrs. 15-27d: 12 mg/kg cada 48 hrs. *Se puede considerar una dosis de carga de 25 mg/kg EV, VO |
+++:Piel, bazo.++:Ojo, uñas, vagina, corazón, hígado, páncreas, riñón, hueso, fluido sinovial, cerebro, LCR, pulmón, músculo. | |
Itraconazol |
Candida: albicans, dubliniensis, tropicalis, parapsilosis, guilliermondii.Blastomyces dermatitidis Histoplasma capsulatum. |
Niños5-10mg/kg/d cada 12 hrs (dosis máxima 600 mg), VO Neonatos (datos limitados) 10mg/kg/d cada 12 hrs |
+++:Piel, vagina, tejido cardíaco, páncreas.++:Uñas, hígado, riñón, hueso, fluido sinovial, cerebro (no LCR), pulmón, bazo, músculo. | |
Voriconazol |
Candida: albicans, dubliniensis, tropicalis, parapsilosis, guilliermondii.Cryptococcus neoformans Aspergillus spp. Scedosporium apiospermum. Dermatiaceous (Alternaria, Bipolaris, Curvularia, Exophiala) |
Niños<50 kg EV: 9 mg/kg cada 12 hrs por 2 dosis, luego 4-8 mg/kg cada 12 hrs, >50 kg EV: 6 mg/kg cada 12 hrs por 2 dosis, luego 4 mg/kg cada 12 hrs <50 kg VO: 9 mg/kg (máximo 400 mg) cada 12 hrs. >50kg VO: 400mg cada 12 hrs por 2 dosis, luego 200 mg cada 12 hrs Neonatos: Datos limitados |
+++:Hígado, tejido óseo.++:Humor acuoso, piel, riñón, cerebro, LCR, pulmón, bazo. | |
Posaconazol |
Candida: albicans, dubliniensis, tropicalis, parapsilosis.Cryptococcus neoformans. Aspergillus: fumigatus, flavus, terreus. Scedosporium apiospernum. Mucorales (Absidia/Lichtheimia, Mucor, Rhizopus) Dermatiaceous (Alternaria, Bipolaris, Curvularia, Exophialia) |
Niños > 12 años400mg cada 12 hrs VO |
+++:Alveolos.++:Piel, uñas, riñón, cerebro, LCR. | |
Isavuconazol |
Aspergillus spp.
Mucorales (variable) Candida spp.Cryptococcus spp Trichosporon spp |
Sulfato de isavuconazonium 186mg = 100mg Isavuconazol)EV 1-<3 años, <18 kg: 8 mg/kg cada 8 hrs, por 6 dosis, luego, cada 24 hrs. 3-<18 años, <37 kg: 5mg/kg cada 8 hrs por 6 dosis, luego cada 24 hrs 3-<18años, >37 kg: 200 mg cada 8 hrs por 6 dosis, luego cada 24 hrs
6-<18 años, 16-<18 kg: 2 cápsulas cada 8 hrs por 6 dosis, luego 2 cápsulas cada 24 hrs 18-25 kg: 3 cápsulas cada 8 hrs por 6 dosis, luego 3 cápsulas cada 24 hrs. 25-<32 kg: 4 cápsulas cada 8 hrs, luego 4 cápsulas cada 24 hrs >32kg: 5 cápsulas cada 8 hrs por 6 veces, luego 5 cápsulas cada 24 hrs |
+++: en todos los tejidos, especialmente cerebro. |
Referencias
- ↑ 1,0 1,1 WHO fungal priority pathogens list to guide research, development and public health action. Geneva: Horld Health Organization; 2022.
- ↑ 2,0 2,1 Silva V. Epidemiología de las infecciones fúngicas nosocomiales. Curso de Actualización en Micología Médica, Infecciones Fúngicas Invasoras y Nosocomiales, organizado por el Instituto de Ciencias Biomédicas (ICBM) de la Universidad de Chile entre los días 29 de noviembre al 1 de diciembre de 2004. 10.5867/medwave.2005.03.3556
- ↑ 3,0 3,1 3,2 Gutiérrez Valentina, Contardo Verónica, Maza Verónica de la, Claverie Ximena, Salgado Carmen, Zubieta Marcela et al . Infecciones fúngicas invasoras en niños con cáncer y portadores de aplasia medular severa en nueve hospitales de la red PINDA, Chile. 2016-2020. Rev. chil. infectol. [Internet]. 2023 Ago [citado 2024 Oct 09] ; 40( 4 ): 360-369. http://dx.doi.org/10.4067/s0716-10182023000400360.
- ↑ 4,0 4,1 4,2 4,3 Downes, K.J., Fisher, B.T. & Zane, N.R. Administration and Dosing of Systemic Antifungal Agents in Pediatric Patients. Pediatr Drugs 22, 165–188 (2020). https://doi.org/10.1007/s40272-020-00379-2.
- ↑ 5,0 5,1 5,2 American Academy of Pediatrics. RECOMMENDED DOSES OF PARENTERAL AND ORAL ANTIFUNGAL DRUG. In: Kimberlin DW, Barnett ED, Lynfield R, Sawyer MH, eds. Red Book: 2021 Report of the Committee on Infectious Diseases. Itasca, IL: American Academy of Pediatrics: 2021[905-921]
- ↑ Martín Gómez, M. T., & Salavert Lletí, M. (2021). Mucormicosis: perspectiva de manejo actual y de futuro. Revista Iberoamericana de Micología, 38(2), 91–100. doi:10.1016/j.riam.2021.04.
- ↑ 7,0 7,1 Puia-Dumitrescu M, Smith PB. Antifungal Drugs in Newborns and Children. Pediatr Clin North Am. 2017 Dec;64(6):1389-1402. doi: 10.1016/j.pcl.2017.08.013. Epub 2017 Oct 4. PMID: 29173792.
- ↑ 8,0 8,1 8,2 8,3 8,4 Nett JE, Andes DR. Antifungal Agents: Spectrum of Activity, Pharmacology, and Clinical Indications. Infect Dis Clin North Am. 2016 Mar;30(1):51-83. doi: 10.1016/j.idc.2015.10.012. Epub 2015 Dec 29. PMID: 26739608.
- ↑ Puia-Dumitrescu M, Smith PB. Antifungal Drugs in Newborns and Children. Pediatr Clin North Am. 2017 Dec;64(6):1389-1402. doi: 10.1016/j.pcl.2017.08.013. Epub 2017 Oct 4. PMID: 29173792.