Efectos adversos de la exposición fetal los antiretrovirales

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Malformaciones fetales y efectos en el recién nacido

En una revisión sistemática y metanálisis de red[1] , incluyendo 16 antirretrovirales (ARV), 20 estudios (9 RCTs, 11 de cohorte), y 7.503 niños no existió asociación (τ2 = 0.15, 95% CrI 0.00–1.14) entre ningún ARV específico entre las 120 comparaciones posibles. Se realizaron análisis de meta-regresión múltiple, subgrupos y sensibilidad de cada ARV específico, manteniéndose la consistencia de los resultados.

La combinación de zidovudina, lamivudina, y indinavir se asoció con prematurez, zidovudina con nevirapina con mortinatos, y lamivudina, estavudina y efavirenz con pequeño para edad gestacional.

En el "Antiretroviral Pregnancy Registry" [2] se han monitorizado un número suficiente de exposiciones durante el primer trimestre para detectar al menos un aumento doble en el riesgo de defectos congénitos en general para darunavir, didanosina, efavirenz, indinavir, raltegravir, rilpivirina y estavudina. No se han detectado tales aumentos hasta la fecha. Para abacavir, atazanavir, emtricitabina, lamivudina, lopinavir, nelfinavir, nevirapina, ritonavir, TDF y zidovudina, se ha monitoreado un número suficiente de exposiciones en el primer trimestre para detectar al menos un aumento de 1.5 veces en el riesgo de malformaciones congénitas en general y un incremento en el riesgo de malformaciones cardiovasculares y genitourinarias. No se han detectado tales aumentos hasta la fecha. Se observa un aumento modesto (pero estadísticamente significativo) en las tasas generales de malformaciones para didanosina y nelfinavir comparados con la vigilancia vigilancia del "Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program " basados ​​en la población de EE. UU.

Emtricitabina - tenofovir (Truvada)

Un meta-análisis no encontró asociación con prematurez, abortos, PEG, o malformaciones congénitas ni antropometría al año. Si se observó un aumento en la mortalidad neonatal (RR = 5,64, 95% CI: 1,70 to 18,79) [3]

Si bien la exposición a tenofovir está asociada a una disminución de la densidad ósea en los recién nacidos[4] estudios subseceuntes no han podido demostrar esta afirmación [5], y esto no está asociado a una disminución de la talla a largo plazo [6].

Un análisis restrospectivo comparando emtricitabina - tenofovir más ritonavir-boosted atazanavir o más ritonavir-boosted lopinavir vs zidovudina, lamivudina, y ritonavir-boosted lopinavir (TDF–FTC–LPV/r o TDF–FTC-ATV/r vs ZDV–3TC–LPV/r)[7] no encontró diferencias significativas en prematurez, peso al nacer, abortos o mortalidad.

Efavirens

Riesgo de alteraciones encefálicas según un estudio en primates, donde se describe anencefalia, anoftalmia, microftalmia, paladar fisurado.[8]

Uso en el tercer trimestre, en 990 recién nacidos está asociado a un 2.2% de malformaciones. Se reportó un mielomeningocele y una anoftalmia.[2]

Un meta-análisis de 23 estudios con 2.026 fetos expuestos durante el primer trimestre a efavirenz,  no encontró un aumento significativo de las malformaciones (RR 0,78; 95% CI, 0,56–1,08), con una malformación de tubo neural (NTD)[9]. El número reportado es insuficiente para descartar una asociación a NTD.

Las gías del NIH, OMS[10] y British HIV Association[11] no restringen el uso de efavirenz. Las mujeres que se embaracen durante un régimen con efavirenz, bien tolerado y con carga viral controlada deben continuar en ese régimen.

Efectos a largo plazo

A partir de la década de 1990, se realizaron estudios de monitoreo a largo plazo, estudios de resultados y otros tipos de vigilancia e investigación para evaluar si la exposición intrauterina a los ARV puede producir riesgos posteriores para la salud de los niños. Estos incluyen estudios de niños sin VIH nacidos de mujeres con infección por VIH [12]. destacando la toxicidad mitocondrial, riesgo de cáncer, disfunción inmunológica y aumento en la morbilidad y mortalidad.

Toxicidad mitocondrial.

Los fármacos inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidicos (NRTI) inducen cierto grado de disfunción mitocondrial, por afinidad variable a la polimerasa de gammaDNA mitocondrial. Esta afinidad puede interferir con la replicación mitocondrial, lo que resulta en el agotamiento y la disfunción del DNA mitocondrial. [13] Se desconoce el grado de relevanci clínica del riesgo teórico y las anormalidades mitocondriales documentadas, pero es claramente superado por el beneficio probado y contundente de la profilaxis antirretroviral materna y en el niño para prevenir la transmisión vertical [14].

Se han reportado efectos atribuibles a toxicidad mitocondrial como convulsiones, retraso del desarrollo motor, neuroimágenes alteradas, hiperlactacidemia, disfunción cardíaca y muerte (12/2.644 vs. 0/1.748, p = 0,002) [15], pero esta asociación no ha podido ser demostrada en estudios posteriores[16].

Los niños expuestos a ARV in útero o en el periodo neonatal que desarrollen disfunciones orgánicas significativas de etiología desconocida, especialmente del sistema nervioso centra o cardíacas, se debe considerar disfuncción mitocondriaĺ dentro del diagnóstico diferencial. Es importante que quede consignado en el historial médico a largo plazo de los niños que recibieron ARV intrauterinos o en el periodo neonatal, por si desarrollan síntomas atribuibles o se identifican nuevos riesgos en el futuro [12].

Riesgo de cáncer

Si bien se ha demostrado genotoxicidad de los ARV en primates y humanos[17], no se ha demostrado un aumento del riesgo de cáncer en seguimiento a largo plazo de humanos expuestos perinatalmente a ARV [18][19]. La única asociación descrita es con didanosina, que no ya está recomendado. En un estudio con 15 .163 niños con una media de seguimiento de 9.9 años (IQR: 5,8-14,2)[18] se identificaron 21 episodios de cáncer, 5 expuestos a zidovudina y 16 con esquemas que incluían didanosina. El número de casos totales en expuestos a ARV no fue mayor que el de población general, pero en el caso de la didanosina duplicó lo esperado (SIR = 2.5 [1,01-5,19]).

Disfunción Inmune

Existen datos que señalan que la exposición a ARV en el periodo neonatal puede alterar la respuesta CD4 y CD8 a vacunas y antígenos inespecíficos[20], la activación inmune y una producir una respuesta pro-inflamatoria[21]. No esta claro los efectos clínicos de estos hallazgos a largo plazo.

Aumento en morbilidad y mortalidad

Los lactante expuestos ARV en el periodo neonatal tiene un mayor riesgo de desarrollar infecciones graves y morir que los no expuestos. Al año, en una serie de 7638 niños expuestos a ARV pero no infectados por VIH, 699 desarrollaron al menos una infección asociada a hospitalización o muerte, de las cuales 159 fueron bacterianas. Los niños hijos de madres con CD4 < 350 / mm3 tuvieron mayor incidencia de infección por bacterias capsuladas.

Un metanálisis demostró un aumento de un 70% en el riesgo de mortalidad entre niños expuestos a ARV pero no infectados por VIH versus no expuestos no infectados (risk ratio: 1,70; 95% CI: 1,30–2,22).

Las causas de estas alteraciones parecen ser multifactoriales, tempranas en la vida y transitorias, por lo que se requieren de más estudios para determinar factores de riesgo asociados y las medidas preventivas a tomar[22].

Referencias

  1. ↑ Rough, K., Seage, G. R., Williams, P. L., Hernandez-Diaz, S., Huo, Y., Chadwick, E. G., . . . Patel, K. (2018). Birth Outcomes for Pregnant Women with HIV Using Tenofovir–Emtricitabine. New England Journal of Medicine,378(17), 1593-1603. doi:10.1056/nejmoa1701666
  2. ↑ 2,0 2,1 Antiretroviral Pregnancy Registry Steering Committee. Antiretroviral pregnancy registry international interim report for 1 January 1989–31 January 2018. Wilmington, NC: Registry Coordinating Center. 2018. [1]
  3. ↑ Nachega JB, Uthman OA, Mofenson LM, et al. Safety of tenofovir disoproxil fumarate-based antiretroviral therapy regimens in pregnancy for HIV-infected women and their Infants: a systematic review and meta-analysis. J Acquir Immune Defic Syndr. 2017;76(1):1-12. [2]
  4. ↑ Siberry GK, Jacobson DL, Kalkwarf HJ, et al. Lower newborn bone mineral content associated with maternal use of tenofovir disoproxil fumarate during pregnancy. Clin Infect Dis. 2015. [3]
  5. ↑ Siberry G, Tierney C, Stanix-Chibanda L. Impact of maternal tenofovir disoproxil fumarate (TDF) use on HIV-exposed newborn bone mineral content. Presented at: Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. 2016. Boston, MA.
  6. ↑ Gibb DM, Kizito H, Russell EC, et al. Pregnancy and infant outcomes among HIV-infected women taking long-term ART with and without tenofovir in the DART trial. PLoS Med. 2012;9(5):e1001217. [4]
  7. ↑ Rough, K., Seage, G. R., Williams, P. L., Hernandez-Diaz, S., Huo, Y., Chadwick, E. G., . . . Patel, K. (2018). Birth Outcomes for Pregnant Women with HIV Using Tenofovir–Emtricitabine. New England Journal of Medicine,378(17), 1593-1603. doi:10.1056/nejmoa1701666
  8. ↑ Efavirenz [package insert]. Food and Drug Administration. 2016. [5]
  9. ↑ Ford N, Mofenson L, Shubber Z, et al. Safety of efavirenz in the first trimester of pregnancy: an updated systematic review and meta-analysis. AIDS. 2014;28 Suppl 2:S123-131. [6]
  10. ↑ World Health Organization. Consolidated guidelines on the use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infecition—recommendations for a public health approach; second edition. 2016. [7]
  11. ↑ de Ruiter A, Taylor GP, Clayden P, et al. British HIV Association guidelines for the management of HIV infection in pregnant women 2012 (2014 interim review). HIV Med. 2014;15 Suppl 4:1-77. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25604045.
  12. ↑ 12,0 12,1 Long-Term Follow-Up of Infants Exposed to Antiretroviral Drugs. Recommendations for the Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant Women with HIV Infection and Interventions to Reduce Perinatal HIV Transmission in the United States. U.S. Department of Health and Human Services. [8]
  13. ↑ Brinkman K, Ter Hofstede HJ, Burger DM, et al. Adverse effects of reverse transcriptase inhibitors: mitochondrial toxicity as common pathway. AIDS. 1998;12(14):1735-1744. [9]
  14. ↑ Newell ML, Bunders MJ. Safety of antiretroviral drugs in pregnancy and breastfeeding for mother and child. Curr Opin HIV AIDS. 2013;8(5):504-510.[10]
  15. ↑ Barret B, Tardieu M, Rustin P, et al. Persistent mitochondrial dysfunction in HIV-1-exposed but uninfected infants: clinical screening in a large prospective cohort. AIDS. 2003;17(12):1769-1785. [11]
  16. ↑ Brogly SB, Ylitalo N, Mofenson LM, et al. In utero nucleoside reverse transcriptase inhibitor exposure and signs of possible mitochondrial dysfunction in HIV-uninfected children. AIDS.2007;21(8):929-938. [12]
  17. ↑ Witt KL, Cunningham CK, Patterson KB, et al. Elevated frequencies of micronucleated erythrocytes in infants exposed to zidovudine in utero and postpartum to prevent mother-to-child transmission of HIV. Environ Mol Mutagen. 2007;48(3-4):322-329. [13]
  18. ↑ 18,0 18,1 Hleyhel M, Goujon S, Delteil C, et al. Risk of cancer in children exposed to didanosine in utero. AIDS. 2016;30(8):1245-1256. [14]
  19. ↑ Ivy W, 3rd, Nesheim SR, Paul SM, et al. Cancer among children with perinatal exposure to HIV and antiretroviral medications--New Jersey, 1995-2010. J Acquir Immune Defic Syndr. 2015;70(1):62-66. [15]
  20. ↑ Kidzeru EB, Hesseling AC, Passmore JA, et al. In-utero exposure to maternal HIV infection alters T-cell immune responses to vaccination in HIV-uninfected infants. AIDS. 2014;28(10):1421-1430. [16]
  21. ↑ Schoeman JC, Moutloatse GP, Harms AC, et al. Fetal metabolic stress disrupts immune homeostasis and induces proinflammatory responses in human immunodeficiency virus type 1- and combination antiretroviral therapy-exposed infants. J Infect Dis. 2017;216(4):436-446. [17]
  22. ↑ Ruck C, Reikie BA, Marchant A, Kollmann TR, Kakkar F. Linking susceptibility to infectious diseases to immune system abnormalities among HIV-exposed uninfected infants. Front Immunol. 2016;7:310. [18]
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