Estudio y Manejo de Infección Fúngica Invasora

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Epidemiología:

Figura 1. Frecuencia de infección fúngica invasora por año, en pacientes pediátricos, según patología de base, Chile. 2016-2020.Gutierrez V et al. Rev Chilena Infectol 2023; 40 (4): 360-369

Los niños con cáncer tienen un riesgo variable de infección fúngica invasiva (IFI) que se ha estimado entre un 3-16%. [1] [2][3][4]En Chile, de acuerdo a los datos del grupo PINDA, la frecuencia global de IFI en pacientes con NF (entre 2016-2020), fue 5,4% (Figura 1). [5]Al estratificarlo por patología, la frecuencia fue de 21% en aplasia medular grave, 10 % en LMA, 7% en recaída de LMA, 5% en recaída de LLA y 4% en LLA. [5]Además del tipo de patología hematolo-oncológica, los factores que influyen en este riesgo incluyen: el protocolo de quimioterapia (ej: inducción versus mantención, primer ciclo, entre otros), la profundidad y duración de la neutropenia, la exposición a corticoides, la historia previa de IFI y comorbilidades (ej: Síndrome de Down). [5]Se ha demostrado que la profilaxis antifúngica reduce el riesgo de desarrollar una IFI, la cual comprende hongos filamentosos y levaduras.

La importancia de la identificación precoz de los pacientes en riesgo y pacientes cursando una IFI se debe a la morbimortalidad asociada. La mortalidad atribuible a IFI alcanza un 11%, siendo mayor en niños con infección por hongos filamentosos (16%) versus levaduras (4%). A esto se suma el retraso en el protocolo de quimioterapia y efectos adversos (ej: hepatitis, interacciones, etc), lo cual incide en el pronóstico de estos pacientes.

Definiciones y conceptos:

Según clasificación de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del cáncer y el grupo de estudio de Micosis (EORTC/MSG por sus siglas en inglés) y estudios locales, se describen los siguientes grupos:[6][7][5]

- IFI probada: pruebas microbiológicas o histológicas de invasión de tejido o cultivo fúngico positivo de tejido o líquido estéril, además de hallazgos clínicos o radiológicos compatibles con una infección fúngica.

- IFI probable: requiere la presencia de uno o más factores del hospedero, un criterio clínico y uno o más criterios micológicos por una prueba directa (citología, microscopía directa o cultivo), o una prueba indirecta (detección de antígenos o componentes de la pared del hongo).

- IFI posible: presenta un factor de riesgo del hospedero y los criterios clínicos, pero sin documentación micológica de infección

Las infecciones fúngicas invasora deben considerarse incluso en pacientes con coinfección viral o bacteriana demostrada que cumplan con los criterios de sospecha de IFI.

Estudio:

En pacientes con neutropénicos con fiebre persistente por más de 96 hrs, sin un foco infeccioso controlado, se sugiere estudios para descartar infecciones fúngica invasora. [8]

Iniciar estudio en búsqueda de hongos, comprende estudio de elementos clínicos, imagenes y microbiológicos:[9]

  • Estudio sugerido:
    • Hemocultivos aeróbicos: de cada lúmen de CVC y uno periferico. Solicitar búsqueda de hongos.
    • Sedimento de orina con búsqueda de hongos + cultivo de hongos en orina.
    • Tomar Galactomanano en sangre dos muestras, separados por 24 horas. [9]
    • Fondo de ojo.
    • Ecografía cardíaca.
    • Ecografía abdominal.
    • Tac de tórax.
    • Evaluación ORL con nasofibroscopio (alternativamente, imagen de RMN senos paranasales)
    • LBA en pacientes con síntomas sugerentes: tos (>75%) con expectoración y/o asociado a signos de obstrucción, hemoptisis (33%), disnea o dolor pleurítico (<15%) se asocia a infecciones por Aspergillus spp.[10] [11]Taquipnea, dificultad respiratoria o disnea y requerimientos de oxígeno a Pneumocystis jirovecii. [12]. En pacientes en que las imágenes objetiven infiltrados el estudio de LBA se describe en la Tabla adjunta. Un compromiso diferente a infiltrados (y/o imágenes en vidrio esmerilado) debiese evaluarse en conjunto con infectología. (nodulos pequeños (<1 cm) o grandes (multiples o solitarios), consolidacion, derrame pleural , cavitaciones).
Estudio de LBA de infiltrados en IFI
Tinción de Gram, cultivo corriente

Tinción KOH, cultivo de hongos

Tinción de Kinyoun, cultivo nocardia/actinomyces

Baciloscopía, cultivo de micobacterias

Galactomanano
PCR P jirovecii

PCR viral ampliado

PCR citomegalovirus

PCR GeneXpert (M.tuberculosis)

Guardar muestra refrigerada

- Consultar con Infectología para estudio específico en caso de otros focos clínicos: Lesiones cutáneas, osteoarticulares, SNC.

- En caso de ser horario inhábil:

  1. Tomar los exámenes disponibles.
  2. Reemplazar evaluación por otorrinolaringología y ecografía abdominal por TAC cavidades paranasales + abdomen/pelvis.

Tratamiento

  • Terapia empírica:
    Figura2. Infección fúngica invasora por levaduras y hongos filamentosos en pacientes pediátricos, según patología de base, Chile. 2016-2020. Gutierrez V et al. Rev Chilena Infectol 2023; 40 (4): 360-369
    De acuerdo a los datos del grupo PINDA, la mayoría de las patología hemato-oncológicas presentan IFI por hongos filamentosos, por lo que debiese considerarse su cobertura empírica hasta la identificación microbiológica. (Figura 2)
  • Primera opción: Voriconazol (si se sospecha infección por Aspergillus) [13][14]o anfotericina B liposomal (si hay infección de brecha, sospecha de zygomecetos como Mucor/Rhizopus/Rhizomucor (ej. Hifas aseptadas en estudio por otorrino) u paciente procedente de zona endémica para hongos dimórficos). [15][16]
  • En pacientes en que se haya identificado microbiológicamente una levadura (ej: torrente sanguineo), la opción terapéutica es una equinocandina: caspofungina, anidulafungina o micafungina.
Antifúngico Dosis Niveles objetivos Notas
Voriconazol   Endovenoso:

<2 años: 18 mg/kg/día dividido cada 8 hrs[17]

2 años a <12 años or <14 años pesando <50 kg: 9 mg/kg cada 12 hrs (día 1), luego 8 mg/kg (max 350 mg) cada 12 hrs

≥15 años or <14 años pesando ≥50 kg: 6 mg/kg cada 12 hrs, luego 4 mg/kg cada 12 hrs.

Obesidad: Ajustar por peso ideal (peso para el cuál el IMC es mediana o p50)[18]

     

Niveles entre 1-5.5 µg/mL[19][20][21][22]

Tome el nivel mínimo de 5 días después de comenzar con el medicamento o cambiar la dosis o la formulación.

Administrar 1 h antes o después de las comidas (absorción disminuye con comidas ricas en grasas)

Monitorizar rash (y evitar exposición al sol), la hepatotoxicidad, la neurotoxicidad y los trastornos visuales (sobre todo si niveles >5: se asocia a toxicidad neurológica y ocular: encefalopatía, alucinaciones, alteracione visuales). Los trastornos visuales están relacionados con la dosis, son autolimitados y rara vez requieren la interrupción del tratamiento y , prolongación del intervalo QT (si hay otros factores de riesgo o fármacos proarrítmicos)

Evaluar ajuste si Clearence creatinina <50.

Anfotericina liposomal (Ambisome®) Endovenoso:

3-5 mg/kg IV c/24 h (máx. 100 mg al día)[23]

Obesidad: Sin ajuste

No requerido Vigilar la toxicidad renal, alteraciones electrolíticas (especialmente hipopotasemia e hipomagnesemia) y hepatotoxicidad
Caspofungina Endovenoso:

70 mg/m2 (max 70mg) día 1, luego 50 mg/m2 (max 50mg) diario.

>40 kg: Carga con 70 mg c/24 hrs el dia 1, luego 50 mg al dia.

Obesidad: Sin ajuste

No requerido Puede causar una reacción inducida por la histamina (rash, edema facial, prurito y/o broncoespasmo)
Micafungina Endovenoso:

>4 meses: 2 mg/kg (max 100 mg) diario

Obesidad: Sin ajuste

No requerido Puede causar una reacción inducida por la histamina (rash, edema facial, prurito y/o broncoespasmo)

Profilaxis Antifúngica Primaria

La profilaxis antifúngica primaria se recomienda en grupos de pacientes en que la IFI supera el 10% (alto riesgo), idealmente de acuerdo a la epidemiología del centro hospitalario.[24] La evidencia sobre el uso de profilaxis antifúngica primaria se ha evaluado en revisiones de ensayos clinicos randomizados. Se ha demostrado una reducción en un 40-50% de las IFI probables y/o probadas y hasta un 70-85% para candidiasis invasora, en individuos de alto riesgo [25] [26].

Se adjunta en la siguiente tabla, los grupos de riesgo de IFI, basada en recomendaciones de acuerdo a la evidencia actual[5][27]. Se excluyen en esta revisión aquellos pacientes receptores de trasplante de precursores hematopoyéticos alogénicos (alto riesgo) y autólogos (riesgo intermedio).

Riesgo Predominancia Población objetivo Referencias
Alto riesgo

(>10%)

Filamentosos > Levaduras LMA

LLA recaída (durante quimioterapia de inducción)

Aplasia Medular Severa

Otros:

- Leucemias de linaje ambiguo que requieran quimioterapia habitual de leucemia mieloide

- Sindrome mielodisplásico.

- Linfoma de Burkitt

Gutierrez, V et al. Revista Chilena de Infectología, 2023, vol. 40, no 4.

The Royal Children's Hospital Melbourne. Update 2021

Bajo riesgo

(<5%)

- LLA

Linfoma

Otros trastornos hematológicos.

Gutierrez, V et al. Revista Chilena de Infectología, 2023, vol. 40, no 4.

The Royal Children's Hospital Melbourne. Update 2021

Esporádico - Tumor sólido

Tumor cerebral

Linfoma Hodgkin

Gutierrez, V et al. Revista Chilena de Infectología, 2023, vol. 40, no 4.

The Royal Children's Hospital Melbourne. Update 2021

LLA=Leucemia linfoblastica aguda, LMA= Leucemia Mieloide Aguda

Profilaxis recomendada por grupo de riesgo:

Alto Riesgo Bajo riesgo o Esporádico
<13 años: Voriconazol

>13 años: Voriconazol o isavuconazol según el caso

No requiere profilaxis

Sobre la dosificación de antifúngicos se adjunta la siguiente tabla: [27]

Antifúngico Dosis Niveles objetivos de profilaxis Notas
Voriconazol   <2 años:

Carga: 9 mg/kg/dosis cada 8 hrs (dia 1)

Mantención: 8 mg/kg/dosis cada 8 hrs[17]

2 años a <12 años o <14 años pesando <50 kg: Carga: 9 mg/kg/dosis cada 12 hrs (día 1)

Mantención:8 mg/kg cada 12 hrs

≥15 años o <14 años pesando ≥50 kg:

Carga: 6 mg/kg cada 12 hrs

Mantención: 4 mg/kg cada 12 hrs.

Obesidad: Ajustar por peso ideal (peso para el cuál el IMC es mediana o p50)[18]

     

Nivel plasmático objetivo 1-3 µg/mL.


Tome el nivel plasmático al menos 5 días después de comenzar con el medicamento o cambiar la dosis o la formulación

Administrar 1 h antes o después de las comidas (absorción disminuye con comidas ricas en grasas)

Monitorizar rash (y evitar exposición al sol), la hepatotoxicidad, la neurotoxicidad y los trastornos visuales (sobre todo si niveles >5: se asocia a toxicidad neurológica y ocular: encefalopatía, alucinaciones, alteracione visuales). Los trastornos visuales están relacionados con la dosis, son autolimitados y rara vez requieren la interrupción del tratamiento y , prolongación del intervalo QT (si hay otros factores de riesgo o fármacos proarrítmicos)


Sin ajuste en falla renal, pero debe tenerse precaución por la acumulación del solubilizante (sulfobutylether-B cyclosdextrina), si Clearence creatinina <50: traslapar a via oral.

Isavuconazol   ≥13 años:

Carga: 200 mg oral cada 8 hrs por 6 veces

Mantención: 200 mg c/24 hrs.

Obesidad: Sin ajuste

No requeridos


Tiene una baja variabilidad los niveles plasmáticos en plasma[28]

Monitoreo hepatotoxicidad, gastrointestinal.

No usar en pacientes con QT corto, acorta el intervalo dosis dependiente.

Sin ajuste renal.

Uso off-label en menores de 13 años. Conversar caso a caso con infectología.

Referencias:

  1. ↑ Cesaro S, Tridello G, Castagnola E, Calore E, Carraro F, Mariotti I, et al. Retrospective study on the incidence and outcome of proven and probable invasive fungal infections in high-risk pediatric onco-hematological patients. Eur J Haematol 2017; 99: 240-8. https://doi. org/10.1111/ejh.12910.
  2. ↑ Olivier-Gougenheim L, Rama N, Dupont D, Saultier P, Leverger G, AbouChahla W, et al. Invasive fungal infections in immunocompromised children: novel insight following a national study. J Pediatr 2021; 236: 204-10. https://doi.org/10.1016/j. jpeds.2021.05.016.
  3. ↑ Jamal C Y, Nigar I. Invasive fungal infections in children with hematological malignancy. Bangladesh J Child Health 2021; 45: 34-40. https://doi.org/10.3329/bjch.v45i1.55472.
  4. ↑ Pana Z D, Roilides E, Warris A, Groll A H, Zaoutis T. Epidemiology of invasive fungal disease in children. J Pediatric Infect Dis Soc 2017; 6: S3-11. https://doi.org/10.1093/jpids/ pix046
  5. ↑ 5,0 5,1 5,2 5,3 5,4 Gutierrez et al. Invasive fungal infections in children with cancer and severe aplastic anemia in nine hospitals from PINDA Network, Chile. 2016-2020.Rev Chilena Infectol 2023; 40 (4): 360-369
  6. ↑ Álvarez, Ana María, et al. "Consenso de la Sociedad Chilena de Infectología para el manejo de episodios de neutropenia febril en adultos y niños con cáncer." Revista chilena de infectología 40.2 (2023): 105-165.
  7. ↑ Donnelly J P, Chen S C, Kauffman C A, Steinbach W J, Baddley J W, Verweij P E, et al. Revision and update of the Consensus Definitions of Invasive Fungal Disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer and the Mycoses Study Group Education and Research Consortium. Clin Infect Dis 2020; 71: 1367-76. https://doi. org/10.1093/cid/ciz1008.
  8. ↑ Santolaya ME, et al. Efficacy of pre-emptive versus empirical antifungal therapy in children with cancer and high-risk febrile neutropenia: a randomized clinical trial. J Antimicrob Chemother. 2018 Oct 1;73(10):2860-2866. doi: 10.1093/jac/dky244. PMID: 30010931.
  9. ↑ 9,0 9,1 Delgado-Araneda, M. Mycoses. 2020 Aug;63(8):802-811.
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  11. ↑ Cadena J, Thompson GR 3rd, Patterson TF. Aspergillosis: Epidemiology, Diagnosis, and Treatment. Infect Dis Clin North Am. 2021 Jun;35(2):415-434. doi: 10.1016/j.idc.2021.03.008.
  12. ↑ Alvarez Duarte, E., & Denning, D. W. (2017). Serious fungal infections in Chile. European Journal of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, 36(6), 983–986. https://doi.org/10.1007/s10096-017-2925-8
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  14. ↑ Rabagliati, R. (2018). Actualización en el diagnóstico y manejo de aspergilosis invasora en pacientes adultos. Revista Chilena de Infectología, 35(5), 531–544. https://doi.org/10.4067/s0716-10182018000500531
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  16. ↑ Maschmeyer G, et al. How to manage lung infiltrates in adults suffering from haematological malignancies outside allogeneic haematopoietic stem cell transplantation. Br J Haematol. 2016 Apr;173(2):179-89.
  17. ↑ 17,0 17,1 Zembles TN, et al. Pharmacotherapy. 2016;36(10):1102–1108 PMID: 27548272
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  19. ↑ Neely et al. Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1) :27-36.
  20. ↑ Hussaini et al. Pharmacotherapy. 2011 Feb;31(2):214-25.
  21. ↑ Park et al. Clin Inf Dis 2012 Oct;55(8):1080-7
  22. ↑ Andes et al. Antimicrob Agents Chemother. 2009 Jan; 53(1):24-34
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  25. ↑ Wang J, Zhou M, Xu J-Y, Zhou R-F, Chen B, Wan Y. Comparison of antifungal prophylaxis drugs in patients with hematological disease or undergoing hematopoietic stem cell transplantation: a systematic review and network meta-analysis. JAMA Netw Open 2020; 3: e2017652. https://doi.org/10.1001/ jamanetworkopen.2020.17652.
  26. ↑ Lehrnbecher T, Fisher B T, Phillips B, Beauchemin M, Carlesse F, Castagnola E, et al. Clinical practice guideline for systemic antifungal prophylaxis in pediatric patients with cancer and hematopoietic stem-cell transplantation recipients. J Clin Oncol 2020; 38: 3205-16. https://doi.org/10.1200/ JCO.20.00158.
  27. ↑ 27,0 27,1 Victorian Paediatric Clinical Network. Antifungal prophylaxis for children with cancer or undergoing haematopoietic stem cell transplant. Last Updated May 2021. Available in: https://www.rch.org.au/clinicalguide/guideline_index/Antifungal_prophylaxis_for_children_with_cancer_or_undergoing_haematopoietic_stem_cell_transplant/#this-guideline-has-been-adapted-for-statewide-use-with-the-suppo
  28. ↑ Jeffrey et al. Med Mycol.2019 Apr1;57:SS168-SS178.
Obtenido de «https://infectowiki.com/wiki/Estudio_y_Manejo_de_Infección_Fúngica_Invasora?oldid=415»