Manejo Infectológico Blinatumomab Pediátrico
Introducción
En la actualidad disponemos de diversas terapias para el manejo de los pacientes con canceres hematológicos. Por mucho tiempo, la terapia para el Linfoma no Hodgkin de células B (B-NHL) y la Leucemia Linfoblastica aguda de estirpe B (LLA-B) ha tenido a la quimioterapia (QT) como su pilar de tratamiento, y estos pacientes pueden requerir además terapia con radiación o trasplante de progenitores hematopoyéticos, y si bien se han logrado avances importantes en estas terapias sus efectos adversos suelen ser severos. A pesar de la significativa mejora de los tratamientos, aproximadamente la mitad de los pacientes con B-NHL o LLA-B agresivos todavía mueren a causa de su enfermedad. En particular, aquellos pacientes con recaídas tempranas después de la QT tienen un mal pronóstico.
Los clones de células T específicas para celulas tumorales representan un elemento crucial de vigilancia inmune fente a células cancerosas. En apoyo de este papel de las células T, se han observado correlaciones positivas altamente significativas entre la presencia y el número de células T CD8+ dentro de los tumores y la supervivencia a largo plazo de los pacientes con cáncer B-NHL, ovario y colorrectal. Las celulas T son capaces de reconocer moléculas del Complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) tipo I de celulas cancerígenas montando una respuesta inmune para su eliminación. Terapias actuales se basan en esta propiedad para utilizar terapias recombinantes capaces de estimular la respuesta mediada por linfocitos T que son la base de las terapias biológicas.
Mecanismo de acción
Blinatumomab es el nombre internacional para el anticuerpo monoclonal anti tumoral biespecífico CD19/CD3. Es una proteína de fusión de 55 kDa compuesta por dos anticuerpos de cadena única (scFvs) (Fig. 1). La fusión se logra mediante la tecnología de ADN recombinante utilizando los respectivos ADNc que codifican los cuatro dominios variables y las tres secuencias de enlace. Se utilizan dos secuencias de enlace más largas para generar los anticuerpos scFv. Se utiliza una secuencia de enlace corta y no inmunogénica de 5 aminoácidos para vincular de forma recombinante los dos scFvs en tándem. Se espera que permita a los dos scFvs un alto grado de flexibilidad rotacional que pueda ser necesario para la unión simultánea a dos epítopos posicionados en las membranas celulares de dos células separadas.
La actividad de unión dual de blinatumomab se basa en un scFv específico de CD19 situando en N terminal derivado de los dominios variables del anticuerpo monoclonal murino (mAb) HD37, y un scFv anti-CD3 colocado en C derivado del mAb L2K murino.
El CD19 fue seleccionado como antígeno diana para el blinatumomab en función de su expresión frecuente en células B malignas y su presunta importancia para la proliferación y supervivencia de las células B. A diferencia de los antígenos diana de anticuerpos terapéuticos CD20 y CD22, el CD19 se expresa en esencialmente todas las etapas del linaje LLA-B y, por lo tanto, aparece como el objetivo más confiable para el tratamiento de esta forma en la leucemia; además, en cada paciente individual se informó que cerca del 100 % de las células malignas expresan este antígeno diana. Al igual que CD20 y CD22, CD19 se expresa en todos los subtipos de NHL y en LLA, y solo es bajo o ausente en las células de mieloma múltiple, lo que habla del alto potencial de CD19 como objetivo para tratar también la NHL y la LLA. CD19 es un adaptador y activador de la quinasa PI3, una importante proteína de señalización en las células B malignas.
La lisis por blinatumomab y otros anticuerpos BiTE® involucra proteínas citotóxicas que normalmente se almacenan dentro de las vesículas secretoras de todas las células T citotóxicas y se descargan cuando el anticuerpo BiTE® fuerza la formación de una sinapsis citolítica entre las células T y las células objetivo células. Los componentes esenciales de estas vesículas son la proteína perforinas y un cóctel de proteasas de especificidad de sustrato distinta que encuentran múltiples targets en el citoplasma de las células diana.
Farmacocinetica
Metabolismo
El metabolismo del blinatumomab sigue siendo poco conocido. Se postula que el Blinatumomab se degrada a pequeños péptidos y aminoácidos por las vías catabólicas celulares comunes a todos los anticuerpos.
Eliminación
La vida media de la droga es relativamente corta. Se estima que es de 1,25 ± 0,63 a 2,1 horas. Esta vida media se debe a la falta de reciclaje del anticuerpo, ya que no contiene fragmentos cristalizables en su estructura. Por lo tanto, se requieren infusiones intravenosas continuas para obtener concentraciones séricas constantes. El aclaramiento renal promedio es de 22,3 ± 5 L/día/m2. La excreción urinaria de blinatumomab es del 0,2 % y, por lo tanto, es insignificante. Sin embargo, se ha demostrado que en ratones nefrectomizados bilateralmente, la vida media sistémica del blinatumomab aumentaron en comparación con el grupo de control. En consecuencia, los mecanismos de eliminación pueden ser bastante complejos.
Interacciones farmacológicas
Se postula que el aumento de las citoquiinas, principalmente la IL-6, después de la administración de blinatumomab induce la inhibición de la actividad del citocromo P450 (CYP). Los sustratos metabolizados por CYP3A4, CYP2C9 y CYP1A2 en presencia de blinatumomab tienen un aumento de menos de 2 veces en la concentración plasmática. Este aumento en los niveles de IL-6 también resulta en un aumento en los niveles de proteína C reactiva (PCR), por lo que hay una correlación inversa entre los niveles de PCR y la actividad del CYP3A4. Por lo tanto, la duración de la supresión de la actividad de la enzima CYP3A4 se puede estimar a partir de la duración de la elevación de la PCR. Como resultado, es necesario un control estricto de los medicamentos metabolizados por el CYP y que pueden tener interacciones con el Blinatumomav. El riesgo de interacciones es mayor durante los primeros nueve días de tratamiento y los primeros dos días del ciclo.Se ha demostrado que el deterioro renal de leve a moderado tiene poco o ningún efecto en el aclaramiento de blinatumomab y, por lo tanto, no se requiere ajuste de la dosis. Para los pacientes con insuficiencia renal con una tasa de filtración glomerular de menos de 30 mL/min/1,73 m2 o en diálisis, aún no se ha hecho ninguna recomendación.
El deterioro hepático no afecta el aclaramiento de blinatumomab.
Dosis
Blinatumomab es administrado en una infusión continua de 28 días intravenosa.
Pacientes menores a 45kg
Para pacientes bajo 45Kg, la dosis es de 15mcg/m2/día (máximo 28mcg/día).
En caso de que la médula inicial sea M2/M3, iniciar con 5mcg/m2/día (máximo 9mcg/día) por los primeros 7 días y luego 15mcg/m2/día (máximo 28mcg/día), de los días 8 a 28*
Para Pacientes mayores de 45Kg
Para pacientes sobre los 45Kg, la dosis es de 28mcg/día
En caso de que la médula inicial sea M2/M3, iniciar con 9mcg/día por los primeros 7 días y luego 28mcg/día, de los días 8 a 28*
*Se sugiere esta dosis también para pacientes con patologías de SNC u otros casos en los que el reconocimiento de síntomas neurológicos pueda ser dificultosa.
Premedicación
Dexametasona: 5mg/m2 iv, 30 a 60 minutos antes de iniciar la infusión de Blinatumomab.
Considerar antes de escalar la dosis(como el Día 8 del Ciclo 1), y al reiniciar una infusión tras una interrupción de 4 horas o más en el primer ciclo*
Evaluar para pacientes con médula M2/M3, dosis adicional de Dexametasona de 10mg/m2 (máximo 20mg), 6 a 12 horas antes del inicio de la infusión.
Paracetamol 15mg/kg/dosis, cada 6 horas, vía oral o intravenosa, en las primeras 48 horas de administración para disminuir la pirexia asociada.
*En caso de suspender la infusión más de 4 horas debe repetirse la premedicación con dexametasona. Si se mantiene suspendida la infusión por más de 7 días debe reiniciarse ciclo completo.
Efectos adversos
Efectos adversos severos
Dentro de los efectos adversos severos destacan la Hipepirexia (4-15%), la neutropenia febril (1,7 -9%), sepsis (1-7%), encefalopatía (1,5-5,7%), sindrome de liberación de citoquinas (1,7-2,6%). El 100% de los pacientes presenta hipogamaglobulinemia que puede ser severa.
Sindrome de activación de citoquinas (CRS)
Esta RAM se caracteriza por síntomas como fiebre, escalofríos, dificultad para respirar, hipotensión y otros síntomas constitucionales. Estos síntomas aparecen rápidamente después del inicio de la infusión. El CRS puede variar de leve a potencialmente mortal. Puede deberse a la rápida destrucción de las células leucémicas por parte de las células T, lo que resulta en una afluencia masiva de citocinas en el torrente sanguíneo. El riesgo de desarrollar CRS de alto grado parece estar correlacionado con la masa tumoral y la dosis inicial de blinatumomab. Además, las personas mayores tienen un mayor riesgo de desarrollar CRS en comparación con una población más joven. Con el fin de prevenir el desarrollo de CRS, particularmente en pacientes con una gran masa tumoral, la dosis inicial debe ser de 5 μg/m2/día con un aumento de la dosis a 15 μg/m2/día en las semanas siguientes, dependiendo de la tolerabilidad.
Los corticosteroides también se pueden administrar como premedicación para evitar el desarrollo de CRS. Cuando el CRS se produce con blinatumomab, se pueden administrar 2 tratamientos para mejorar los síntomas: corticosteroides (metilprednisolona) y tocilizumab (8 mg/kg IV). Es importante tener en cuenta que el tocilizumab es un antagonista del receptor de IL-6, no tiene una actividad inversa a la actividad antileucémica.
Se ha descrito una clasificación del CRS según grados, incluyendo como parámetros diagnósticos, la fiebre, la hipotensión y la hipoxia.
Se puede considerar la interrupción del tratamiento hasta que los síntomas se resuelvan (grados 3-4) y luego se reanude con un aumento gradual de la dosis a partir de 9 μg/día. Según la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), un CRS de grado 4 debería conducir a la interrupción permanente del tratamiento.
Efectos adversos generales
La fiebre es un efecto frecuente relacionado a la terapia (63-100%) y la neutropenia febril con evolución favorable (1,7-42,2%) y la neutropenia (6-20%) de los pacientes, sumado a la liberación incial de citoquinas con elevación de IL6 y proteína C reactiva entre el 2-9 dia de tratamiento, plantea un desafío el uso racional de antibioticos por lo que se discutirán las directrices infecciosas en un acápite posterior. Cabe destacar que la nutroenia asociada al Blinatumomab es menos profunda que en la quimioterapia convencional con valores promedios que fluctúan entre 600 y 1500 x mm3.
Complicaciones infecciosas
Infecciones en Blinatumomab vs quimioterapia convencional.
No existen actualmente estudios en niños, hasta el momento de publicación de este documento, que comparen la quimioterapia estándar versus el Blinatumomab, pero si existen en adultos experiencias que han mostrado una menor cantidad de infecciones en la terapia con Blinatumomab versus la quimioterapia estándar (34% vs 52%), con menos neutropenias febriles graves (24% vs 39%).
Manejo infectológico.
Vacunación previa a la utilización de Blinatumomab
Si bien en la literatura está descrito la sugerencia de vacunación con catch up de vacunas inactivadas del PNI, refuerzo de influenza y de Prevenar 13, cómo está terapia se usará como enlace para el trasplante con un tiempo corto frente a esta terapia, no se sugiere vacunar sino hasta la reconstitución inmune y remisión de la enfermedad. Están absolutamente contraindicadas las vacunas vivas.
Estudio previo a la administración de Blinatumomav
• Rescatar resultado de HBsg para VHB tomada antes de quimioterapia y certificación de su resultado negativo.
• Medir niveles de inmunoglobulinas basales, debido a hipogamaglobulinemia asociada a la terapia.
• Evaluar antecedentes de varicela y/o herpes I-II, previo o durante proceso de quimioterapia para eventual terapia profiláctica secundaria.
• Tomar serología pre trasplante previo
Profilaxis antifúngica
Profilaxis de Pneumocystis jirovecii durante la terapia con Blinatumomab y hasta control de inmunoglobulinas post tratamiento.
Cotrimoxazol: 5/20 mg/kg/día de trimetoprim/ sulfametoxazol repartido en una o dos tomas diarias, 2 a 3 días consecutivos por semana
Alternativa: Dapsona 2 mg /kg al día o 4 mg/kg una vez por semana
En pacientes con LLA en recaída que presentan neutropenia severa se sugiere reiniciar su profilaxis con voriconazol hasta RAN >500 x mm3.
Voriconazol:
Bajo 12 años de edad o 12-14 años < 50 kg, por vía intravenosa:
dosis de carga de 9 mg/kg/dosis cada 12 h por dos dosis, seguido de 8 mg/kg/dosis (máximo
300 mg/dosis) cada 12 h o por vía oral: 9 mg/kg/dosis (máx.: 350 mg/dosis).
Si el paciente tiene 12-14 años y ≥ 50 kg o ≥ 15 años: 200 mg cada 12h vía oral o 4 mg/kg/dosis (máx.: 200 mg/dosis) cada 12 h intravenoso
Profilaxis antiviral
Si pacientes presenta antecedentes de VVZ o HSV previo o durante quimioterapia iniciar profilaxis secundaria con aciclovir.
Aciclovir:
Adultos/Adolescentes (>40 kg):
400-800 mg oral c/12 hrs; o 250 mg/m2/dosis ev c/ 12 hrs.
Niños (<40 kg):
250 mg/m2/dosis ev c/ 12 hrs. Dosis máxima 80 mg/kg/dia
Profilaxis antibacteriana
No requiere en primera instancia.
Citoquinas y elevación de proteína C reactiva (PCR)
Por la gran liberación de citoquinas, especialmente IL-2, IL-6, IL-10 IFN gama y TNF puede presentar fiebre entre el 60% al 100% de los pacientes y una elevación de parámetros inflamatorios asociado a la terapia especialmente las primeras 48 hrs y con disminución paulatina duramte la primera semana en un porcentaje similar. Puede elevarse la PCR como respuesta a la liberación de citoquinas, especialmente de IL-6, por lo que la mayoría de los pacientes en el primer ciclo del Blinatumomab pueden presentar fiebre de rango variable con elevación de PCR por lo que se debe ser juicioso en el uso antibiótico por lo que se sugiere seguir esquemas de acercamiento terapéutico que se detalla en el siguiente acápite.
Manejo del síndrome febril en pacientes con terapia con Blinatumomab.
Neutropenia febril
Iniciar protocolo CASR de neutropenia febril de alto riesgo.
Síndrome febril no neutropénico asociado a CVC
Iniciar protocolo CASR de para esta situación.
Tras completar terapia con Blinatumomab.
La hipogamaglobulinemia es una complicación frecuente y que puede asociarse a mayor cantidad de infecciones. Esta hipogamaglobulinemia comienza desde la aplicación del fármaco en el día 1 y es patente hasta aproximadamente el día 100 post tratamiento.
Valores de IgG <500 mg/dl post terapia se sugiere administrar IgG ev.
Se sugiere:
Día 25-28 de terapia solicitar niveles de Inmunoglobulinas séricas.
Si IgG < 500 mg/dl: IgGIV 0,5 gr/kg
*Evaluar control de nuevos niveles de IgG cada 4 semanas.
Tabla resumen de intervenciones
| Previo a Blinatumomab | AI inicio de la terapia | AI finalizar |
| Rescatar resultados pre-QT de: HBsg para VHB.
Antecedentes: HSV I-II/VVZ Solicitar: Inmunoglobulinas basales. |
Profilaxis:
Cotrimoxazol por P. jirovecii |
Entre días 25-28 de terapia medir niveles de IgG, si <500 mg/dL
IGIV 0,5 gr/kg |
| Vacunación:
Tras reconstitución inmune y remision de enfermedad. |
Si antecedentes WZ y/o HSV I-II
Profilaxis aciclovir Si neutropenia <500 mm3 Reiniciar profilaxis con voriconazol |
*Controlar IgG totales cada 4 semanas hasta trasplante.
Evaluar requerimiento de IGIV si niveles <500 mg/dL. |
Neutropenia febril --> Según protocolo de NFAR CASR
Sd. febril no neutropénico con CVC --> Según protocolo CASR
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